Lần một

Năm 1400, Hồ Quý Ly cướp ngôi nhà Trần rồi nhường ngôi cho con là Hồ Hán Thương, dâng biểu báo nhà Minh là nhà Trần không còn người nối dõi tông đường[2] [liên kết hỏng]. Năm 1403, Bùi Bá Kỳ, tì tướng của Trần Khát Chân, chạy sang tố cáo cha con Quý Ly giết vua, cướp nước[3], lại có Trần Thiêm Bình tự nhận là con cháu nhà Trần nên tháng 4 năm 1406, Minh Thành Tổ sai sứ giả hộ tống Trần Thiêm Bình về nước để làm vua, bị Hồ Hán Thương sai người đón đường giết đi[3]. Chu Đệ lấy cớ sai Mộc Thạnh cùng Chu Năng (朱能) đem quân tấn công Đại Ngu.

Tháng 9 năm 1406, Chinh Di phó tướng quân Tây Bình hầu Mộc Thạnh đem quân từ đường Mông Tự (tên huyện, thuộc phủ Lâm An (nay là châu tự trị Hồng Hà) thuộc tỉnh Vân Nam, Lâm An tiếp giáp với ải Lê Hoa châu Quy Hóa nhà Hồ (nay là Lào Cai)), tiến quân đánh quan ải Phú Lệnh (thuộc tỉnh Tuyên Quang), kéo thẳng đến sông Thao[3] còn Chu Năng từ Quảng Tây tiến sang, nhưng vì Chu Năng chết dọc đường nên Trương Phụ thay thế. Hai cánh quân này hợp lại tại sông Bạch Hạc (tên gọi một đoạn của sông Hồng, thuộc địa phận huyện Bạch Hạc, tỉnh Sơn Tây cũ. Sông này phía trên giáp với sông Thao, sông Đà, phía dưới thông với sông Phú Lương.)

Tháng 12 năm 1406, quân Minh do Trương Phụ và Mộc Thạnh chỉ huy đánh phá được thành Đa Bang (xã Cổ Pháp, huyện Tiên Phong, tỉnh Sơn Tây cũ), nhân đà thắng thế xuôi dòng chiếm lấy Đông Đô[3].

Tháng 2 năm 1407, Mộc Thạnh đánh cho quân nhà Hồ thua to ở sông Mộc Hoàn[3][4]. Quân nhà Hồ rút lui, giữ cửa biển Đại An. Tháng 6 cùng năm, quân Minh bắt được cha con Hồ Quý Ly; Mộc Thạnh cùng Trương Phụ rút quân về nước[3] và năm 1408 được phong là Kiềm quốc công, bổng lộc 3.000 thạch[1].

Lần hai

Tháng 12 năm 1408, Mộc Thạnh làm Chinh Di tướng quân, đem 4 vạn quân từ Vân Nam, Quý Châu, Tứ Xuyên[3][5] sang cùng Lữ Nghị hội quân ở Bô Cô[6] chinh phạt Giản Định đế, bị quân của Giản Định đế đánh thua, phải chạy tới thành Cổ Lộng[7], Lữ Nghị cùng tham tán thượng thư Lưu Tuấn chết trận[5]. Sau đó ông được cứu thoát về thành Đông Quan.

Tháng 7 năm 1409, do quân Minh thua, Anh quốc công Trương Phụ lại được cử đem 47.000 quân từ Chiết Giang, Giang Tây, Phúc Kiến, Hồ Quảng, Quảng Đông, Quảng Tây sang[5]. Tháng 6 năm 1412, Trương Phụ và Mộc Thạnh dẫn quân tiến đánh Nghệ An, gặp quân của Nguyễn Suý và Đặng Dung ở bến Yên Mô, hai bên đánh nhau. Nguyễn Súy và Nguyễn Cảnh Dị chạy trước ra biển, quân của Đặng Dung bị cô lập, không có cứu viện, cũng phải dùng thuyền nhỏ vượt ra biển để trốn[3].

Tháng 6 năm 1413, Thạnh cùng Trương Phụ đánh Hóa Châu. Tháng 4 năm 1414, sau khi đánh bại Trùng Quang đế, ông cùng Trương Phụ rút quân về nước[3].

Lần ba

Vương Thông bị quân của Lê Lợi vây khốn ở Đông Quan liền cấp báo. Nhà Minh cử Mộc Thạnh cùng Liễu Thăng đem quân sang cứu. Tháng 3 năm 1427, Chinh Nam tướng quân thái phó Kiềm quốc công Mộc Thạnh cùng tham tướng Hưng An bá Từ Hanh và Tân Ninh bá Đàm Trung làm tả hữu phó tướng quân, theo đường Vân Nam, tiến đánh cửa ải Lê Hoa[8].

Quân của Mộc Thạnh cầm cự với quân do các tướng Phạm Văn Xảo và Trịnh Khả chỉ huy nhưng tới tháng 9 cùng năm nghe tin Liễu Thăng thua trận, phải rút quân. Trịnh Khả nhân đà đang sắc bén, tung quân ra đánh phá; chém hơn vạn thủ cấp, bắt được hơn 1.000 quân và hơn 1.000 ngựa. Mộc Thạnh chỉ kịp một người một ngựa chạy thoát[9].

An Nam truyện trong Minh sử chép: 沐晟軍至水尾, 造船將進, 聞通已議和, 亦引退, 賊乘之, 大敗 (Mộc Thạnh quân chí Thủy Vĩ, tạo thuyền tương tiến, văn Thông dĩ nghị hòa, diệc dẫn thoái, tặc thừa chi, đại bại)[5] nghĩa là "Mộc Thạnh kéo quân đến Thủy Vĩ[10], làm thuyền bè, sửa soạn để chực tiến quân. Được tin Thông đã nghị hòa, Thạnh cũng rút lui. Địch thừa thắng đổ ra đánh. Thạnh thua to.'"[9]. Theo Minh thực lục, ngày 14 tháng 12 năm 1427, Mộc Thạnh cùng thuộc hạ chạy tới Cao Trại, Thủy Vĩ thì bị quân Lam Sơn phục kích cả trên sông lẫn trên bờ, phải vất vả làm lại thuyền mới đi tiếp được.[11]

Năm 1428, sau khi quân Minh rút về nước, Vương Thông cùng Trần Trí, Mã Anh, Phương Chính, Sơn Thọ, Mã Kỳ đều bị giam vào ngục, tịch thu gia sản nhưng Mộc Thạnh, Từ Hanh, Đàm Trung thì không bị Minh Tuyên Tông hỏi tội, mặc dù bọn Thạnh cũng bị triều thần Bắc Kinh hặc tội[5].